Междисциплинарный подход к ведению пациентов с подагрой

Большое спасибо, добрый день, уважаемые коллеги. Рад приветствовать вас на нашем вебинаре, который называется «Междисциплинарный подход к ведению пациентов с подагрой». Меня зовут Паневин Тарас Сергеевич, я кандидат медицинских наук, научный сотрудник НИИ Ревматологии имени Валентины Александровны Насоновой. Сегодня будем говорить об одном из самых междисциплинарных заболеваний по сути своей, поэтому вебинар подходит не только для ревматологов, но и для специалистов широкого профиля, поскольку многие из вас, я уверен, регулярно встречаются с гиперурикемией и подагрой в рутинной клинической практики.

00:00:32

Надеюсь, что после выступления будут вопросы. Если они будут, я с радостью на них отвечу. Я эндокринолог и ревматолог, у меня два сертификата, поэтому на подагру я смотрю с точки зрения двух специальностей в том числе. Начнем с дефиниции, как это обычно бывает. Гиперурикемия – это увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у мужчин более 420 мкмоль/л и более 360 мкмоль/л у женщин. И, естественно, нужно дифференцировать, что гиперурикемия и подагра – это не одно и то же, имеется в виду асимптоматическая гиперурикемия. Гиперурикемия – это просто лабораторный феномен повышения мочевой кислоты, который встречается примерно у каждого пятого взрослого человека на земле. Чем старше возраст, тем эта вероятность больше. И лишь 20% из пациентов с гиперурикемией в конечном итоге заболеют подагрой. И без гиперурикемии подагры, в общем-то, не бывает.

00:01:43

Это обязательный фактор наличия, фактор, который должен быть у пациента с подагрой. Иногда бывает так, что мочевая кислота бывает в нормальных пределах или даже ниже нормальных значений. Часто это бывает даже без урад снижающей терапии во время приступа подагрического артрита, но вне приступа у всех пациентов с подагрой будет повышена мочевая кислота. Итак, подагра – это заболевание системное, которое поражает не только суставы, но и другие внутренние органы, в первую очередь почки. Это заболевание аутовоспалительное, то есть в реализации механизмов и его типичных клинических симптомов, то есть подагрического артрита, основную роль играет ауто-воспаление. Это заболевание тофусное, тофус – это отложение кристаллов моноурата натрия в суставах, околосуставно, либо в мягких тканях, либо в других органах. Заболевание, которое характеризуется двумя принципиальными моментами, это отложение кристаллов, как мы уже сказали, и воспаление, которое, в общем-то, и проявляется чаще всего в виде приступа артрита, либо бурсита. И заболевание развивается у лиц с гиперурикемией, которое обусловлено внешне средовыми или чаще все-таки и генетическими факторами.

00:02:57

Почему важно говорить о подагре? Потому что подагра это один из самых распространенных, одна из самых распространенных нозологий ревматологических. Это по сути самое распространенное воспалительное заболевание суставов. Самое распространенное, в принципе, заболевание суставов. То есть у артрита самое распространенное воспалительное заболевание суставов – это подагра.

Частота составляет в среднем 2-4% взрослого населения. Чем старше возраст, тем доля пациентов с подагрой будет увеличиваться. Ну и, естественно, мы помним, что, как и многие ревматические заболевания, для подагрического артрита, для подагры характерен половой диморфизм эпидемиологии. А в целом мужчины болеют значительно чаще, чем женщины. Это соотношение достаточно велико. Однако, чем старше возраст, тем эта выраженность соотношения превалирования болеющих мужчин над болеющими женщинами уменьшается и выравнивается. Становится ближе где-то к соотношению 2 к 1 после 70 лет. Чем старше становится человек, тем больше вероятность заболеть подагрой. Это связано как с развитием и наличием коморбидности, которые предрасполагают к повышению мочевой кислоты и подагры, так и с тем, что с возрастом из-за лечения тех или иных заболеваний, в первую очередь заболеваний сердечно-сосудистой системы, могут назначаться препараты, которые в итоге повышают уровень мочевой кислоты.

00:04:26

Патогенез подагры связан с воздействием мочевой кислоты на те или иные клетки, которые присутствуют в суставной жидкости. В первую очередь это макрофаги, либо нейтрофилы. Кристаллы мочевой кислоты либо проникают в непосредственную мембрану фагоцита и активируют так называемую инфламмасому, что приводит к увеличению активности фермента каспаза-1. Этот фермент катализирует активацию интерлейкина-1-бета. Это основной подагрический цитокин. Либо кристаллы моноурата натрия могут не диффундировать через мембрану, а активировать, так называемые, Toll-подобные рецепторы. В этой ситуации происходит активация пути ядерного фактора каппа-B, что в конечном итоге все равно приводит к увеличению образования интерлейкина-1-бета и к развитию подагрического воспаления.

00:05:18

У подагры существует 4 стадии. Первая – это асимптоматическая гиперурикемия, которая не обязывает переходить в последующем в другую. Однако, как мы уже говорили, у каждого пятого пациента с асимптоматической гиперурикемией в последующем возможно развитие образование кристаллов моноурата натрия и в последующем развитие острого подагрического артрита, а при отсутствии лечения хронической тофусной подагры. Следующая стадия – это асимптоматическая гиперурикемия с депозитами кристаллов моноурата натрия. Это та стадия, когда кристаллы моноурата натрия уже образовались из мочевой кислоты, но еще не было приступа подагрического артрита. На этой стадии, естественно, большинство пациентов еще не знают о том, что у них есть кристалл моноурата натрия. Можно ли выявить заболевание на этой стадии? Ну в принципе, да, если, например, пациенту, у которого уже есть депозит моноурата натрия сделают узи суставов стоп. Там будет так называемый симптом двойного контура. Может быть, его уже может видно быть. Симптом двойного контура, это как раз вот второй контур, который появляется, чаще всего это область первого плюснефалангового сустава над хрящом, это как раз и будет отложение кристаллов моноурата натрия. В последующем, рано или поздно, как правило, у всех пациентов с асимптоматической гиперурикемией и кристаллами моноурата натрия будет развиваться острый подагрический артрит, который проявляется типичными симптомами, мы должны это обсудить, да, это симптомы припухания, болезненности с максимальной интенсивностью болевого синдрома и воспаления в первые сутки, в первые несколько дней, с последующим постепенным затуханием на фоне терапии, либо на фоне отсутствия терапии в том числе, поскольку приступ подагры, как и приступ, в принципе, любого микрокристаллического артрита, он склонен в целом к само лимитированию, то есть даже если пациент на начальных этапах заболевания не принимает никаких препаратов, препаратов для купирования приступа, что бывает, конечно, редко, потому что боль от подагрического приступа достаточно сильная. Если не принимает никаких препаратов, то все равно приступ постепенно будет само лимитироваться. И если не лечить, да, если в межприступный период не инициировать урат-снижающую терапию, алопуринолом или фебуксостатом, в последующем возможно сокращение вот этих вот межприступных периодов. Сначала они более длительные, затем при отсутствии адекватного лечения становятся менее длительными, и в последующем развивается хроническая тофусная подагра с отложением кристаллов мочевой кислоты уже в мягких тканях, в том числе.

00:07:47

Существуют определенные факторы риска подагры. Во-первых, генетически часто наши пациенты говорят о том, что кто-то в семье также у них страдает подагрой. Особенно это характерно для пациентов, которые заболевают в раннем возрасте, в молодом возрасте. То есть это до 30 лет или 35-40 лет. Это достаточно ранний дебют подагры. У таких пациентов, как правило, исходно очень высокий уровень мочевой кислоты. 600-700 микромоль на литр. Бывает и часто есть родственники, которые также либо страдают подагрой, либо заболели ей в таком же достаточно молодом возрасте. Про возрастные факторы мы уже касались. Чем старше человек становится, тем больше коморбидности, которые способствуют повышению мочевой кислоты. В первую очередь мы говорим об ожирении, об избыточной массе тела, в инсулинорезистентности, об артериальной гипертензии, ну здесь такой двойной фактор, не только сама по себе артериальная гипертензия может сопровождаться повышением мочевой кислоты, но и препараты, которые используются для ее лечения. Половые факторы, мы тоже про это сказали, что мужчины чаще болеют, чем женщины, это связано с некоторыми гормональными механизмами, мы на них остановимся чуть позже. Коморбидности только что обсудили. Здесь еще следует упомянуть отдельно гипер триглицериды. Триглицериды – это источники для образования мочевой кислоты, поэтому повышение уровня триглицеридов практически всегда сопровождается повышением уровня мочевой кислоты. Некоторые другие заболевания, в том числе иммуно воспалительного генеза, тот же псориаз, псориатический артрит часто сопровождается повышением уровня мочевой кислоты. И у некоторых пациентов может развиться в том числе и сопутствующая подагра. Медикаментозные – это прием препаратов для лечения определенных заболеваний, в частности сердечно-сосудистых, в первую очередь это касается диуретиков, особенно кривых диуретиков. Это циклоспорин А, ацетилсалициловая кислота в низких дозах, ну и также при химиотерапии злокачественных новообразований, при массивном распаде опухолевых тканей может тоже повышаться уровень мочевой кислоты. И один из важных факторов, но однако коррекция которого не может полностью привести в подавляющем большинстве случаев самостоятельно к снижению мочевой кислоты. Я имею в виду, что большинство пациентов с подагрой будет нуждаться в урат-снижающей терапии. Это особенности питания, то есть избыток пурин содержащих продуктов. Каких именно, мы также чуть позже обсудим.

00:10:25

Ну и отдельно следует напомнить о том, что при подагре страдают не только суставы. Один из самых частых органов, который страдает, из внутренних органов, которые страдают при данном заболевании, это, конечно, почки. Два наиболее часто встречающихся варианта поражения почек – это либо классический уратный нефролитиаз с образованием уратных конкрементов, либо смешанных конкрементов, либо при отсутствии конкрементов, но повышении уровня креатинина снижении скорости клубочковой фильтрации. Причиной может быть уратная нефропатия, что по сути является тубулоинтерстициальным нефритом, то есть воспалением, которое связано с отложением мочевой кислоты не в просвете почечных канальцев, а в стенке в тубулоцитах. Важно помнить, что чем хуже функция почек у пациента с подагрой, ну и вообще даже не у пациента с подагрой, тем более высокий уровень мочевой кислоты будет. Для пациента с подагрой либо с уратной нефропатией это по сути замыкает порочный круг. И чем больше мочевая кислота, тем больше повреждение почек. Чем больше повреждения почек, тем больше будет уровень мочевой кислоты. Что важно при лечении уратного нефролитиаза? Мы, конечно, должны снижать мочевую кислоту. Но при этом большее значение и первостепенное значение имеет именно нормализация ph мочи, поскольку кристаллы моноурата натрия это кристаллы, из которых потом будут образовываться конкременты, они чаще всего образуются в кислой pH. Поэтому зачастую  с урат-снижающей терапией назначаются цитратные смеси для увеличения уровня pH, чтобы не образовывались такие конкременты.

00:12:07

Лечение подагры, как и лечение большинства метаболических заболеваний, имеет комплексный характер, включает модификацию образа жизни, терапию сопутствующих заболеваний, ну и непосредственно лечение самой подагры специфическое, которое состоит из двух компонентов, это купирование приступов подагрического артрита и назначение урат-снижающей терапии с профилактикой приступа артрита.

00:12:33

Говоря о модификации образа жизни, если пациент имеет избыточную массу тела или ожирение, то мы рекомендуем снижение массы тела. И для пациентов с подагрой, с учетом того, что пурины могут поступать из пищи, мы можем рекомендовать определенные диетические ограничения. С учетом того, что наши пациенты имеют и другие сопутствующие заболевания, там тоже есть определенные рекомендации по образу жизни, наши рекомендации должны быть четкими и точечными и четко ограничивать те продукты, которые нужно обязательно исключать либо уменьшать, чтобы уменьшить уровень мочевой кислоты. Ну, естественно, все хорошо помнят про то, что мясо содержит большое количество мочевой кислоты. Здесь, естественно, полностью рекомендовать пациенту отказаться от мясных продуктов сложно, поэтому мы акцентируем внимание на том, что это должны быть диетические сорта мяса и на способе приготовления, это должны быть способы приготовления, которые сопровождаются наименьшим образованием пуринов, то есть это варка, тушение или запекание.

Морепродукты, да, тоже приводят к повышению мочевой кислоты, сопровождаются повышением мочевой кислоты, но они не так часто употребляются, как мясные продукты, поэтому в первую очередь делаем акцент на мясе. Алкоголь. Здесь тоже есть особенности, есть продукты, которые приводят к выраженному повышению мочевой кислоты, например, пиво и ликер. Есть продукты, которые приводят к умеренному либо минимальному повышению мочевой кислоты, такие как сухое, полусухое вино. Сам по себе алкоголь стимулирует продукцию лактата в печени, и лактат тормозит выведение мочевой кислоты в почках, поэтому это важный механизм, который может способствовать гиперурикемии при регулярном употреблении алкоголя. И третий фактор, тоже важный, это фруктозо содержащие продукты. Дело в том, что на утилизацию фруктозы требуется молекула аденозин-3-фосфата через пентозофосфатный путь. То есть, по сути, из самой фруктозы мочевая кислота не образуется, но поскольку на ее утилизацию затрачивается молекула АТФ, из аденозина могут образовываться, соответственно, новые молекулы мочевой кислоты как раз по пути катаболизма пуриновых нуклеотидов. В обычных порциях овощи, орехи, чай, молочные продукты с высоким содержанием жира, соя не приводят к значимому повышению мочевой кислоты, поэтому каких-то выраженных ограничений в этом отношении мы пациентам не даем. Есть и продукты, при употреблении которых даже может уменьшаться мочевая кислота, например, кофе с кофеином или без, молочные продукты с низким содержанием жирности, витамин С, вишня.

00:15:26

Дальше, терапия сопутствующих заболеваний.

00:15:29

Здесь достаточно подробно будет, с учетом того, что подагра часто пересекается с эндокринологическими заболеваниями, мне есть что рассказать и довольно много. Ну, во-первых, мы понимаем, что большинство пациентов с подагрой – это пациенты, ну, как минимум, с избыточной массой тела, и зачастую у них бывают сопутствующие метаболические нарушения не только пуринового обмена, но и углеводного, и липидного, да, часто это и дислипидемия, и нарушение гликемии натощак, и сахарный диабет часто при подагре встречается. И если метаболические все нарушения представлять в виде вот такого айсберга, то подагра это такой яркий видимый маркер, который может показать и акцентировать внимание на том, что у пациента скорее всего существуют сопутствующие метаболические нарушения. Иными словами, если к вам пришел пациент на прием с подагрой, и мы первый раз ему ставим этот диагноз. И до этого он не наблюдался ни у кардиолога, ни у эндокринолога, это хороший повод проверить показатели липидного обмена, углеводного обмена, измерить артериальное давление, чтобы уточнить наличие или отсутствие сопутствующих компонентов метаболического синдрома.

00:16:35

Взаимосвязь сахарного диабета и подагры. Здесь были проведены достаточно крупные эпидемиологические исследования, в которых было показано, что, во-первых, по сравнению с общей популяцией, пациенты с подагрой в три раза чаще страдают сахарным диабетом второго типа. Это достаточно крупное исследование. Дальше. Когда начали оценивать пациентов с асимптоматической гиперурикемией и подагрой, сравнивать их в отношении наличия сахарного диабета, оказалось, что пациенты с подагрой даже чаще, чем пациенты с асимптоматической гиперурикемией, страдают сахарным диабетом. Примерно в 2 раза. С другой стороны, было показано, что повышение уровня гликированного гемоглобина, то есть, по сути, это пациенты с плохо компенсированным сахарным диабетом, с недостижениями индивидуальных целевых показателей гликемии, у них, как ни парадоксально, риск развития подагры не увеличивается, а снижается. Что связано с тем, что глюкоза, когда она в избыточном количестве, она выводится через почки. Мы знаем о существовании определенного почечного порога для реабсорбции глюкозы. И когда этот порог превышается, глюкоза массивно выходит и образуется глюкоза урия. И вот при выраженном повышении уровня глюкозы в просвете почечных канальцев активируются различные транспортеры, в том числе транспортер глют 9, который взамен на реабсорбцию глюкозы выводит мочевую кислоту. Таким образом как раз и формируется урикозурический эффект, который и обуславливает тот факт, что у пациентов с плохо компенсированным сахарным диабетом уровень мочевой кислоты может быть ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом, но удовлетворительно компенсированным на сахароснижающих препаратах.

00:18:27

И еще одно. Когда пациентов с подагрой достаточно адекватно лечат урат-снижающей терапии, и они длительное время поддерживают нормальный уровень мочевой кислоты, у них уменьшается вероятность развития сахарного диабета второго типа. Это как раз было показано в приведенном на слайде исследовании. Здесь сравнивались различные факторы, увеличивающие риск развития сахарного диабета, и оказалось, что при применении фебуксостата, но при не применении аллопуринола, у пациентов уменьшался риск развития сахарного диабета. Это не связано с каким-то специфическим механизмом фебуксостата или отсутствием такого механизма у аллопуринола. Это, скорее всего, связано с тем, что пациенты на фебуксостате просто чаще достигали целевых показателей мочевой кислоты.

00:19:15

Когда мы лечим сахарный диабет у пациентов с подагрой? А как мы теперь знаем, это достаточно актуальная проблема для пациентов, поскольку частота диабета второго типа у пациентов с подагрой выше, чем у общей популяции. Мы должны учитывать и то, что препараты сахароснижающие, они влияют не только на уровень глюкозы, но и в том числе на уровень мочевой кислоты. Но мы знаем, что когда речь идет о лечении артериальной гипертензии у пациента с подагрой, это препарат выбора, это лозартан. Либо когда у пациента с подагрой гипертриглицеридемия мы знаем, что назначение фибратов может способствовать тому, что будет снижаться в том числе уровень мочевой кислоты. А если мы говорим про терапию сахарного диабета, здесь схожая ситуация. В основном все препараты, которые увеличивают чувствительность инсулина, они будут положительно влиять на уровень мочевой кислоты. В частности, есть определенные доказательные базы для метформинов, для тезолидиндионов, для ингибиторов ДПП-4, это они же глиптины. Если мы говорим о такой группе, как ингибиторы CGLT или ингибиторы натрия-глюкозного котранспортера второго типа или глифлозины, для них существует отдельный класс специфический механизм, урат-снижающий механизм или козурический механизм за счет активации как раз транспортера GLUT9, о котором я рассказывал несколькими слайдами ранее.

00:20:27

За счет того, что блокируется транспортер SGLT, натрий-глюкозный котранспортер, глюкоза остается в просвете нефрона и не реабсорбируется обратно в кровоток. И за счет этого как раз и реализуется сахароснижающий эффект препарата и в том числе реализуются те полезные эффекты, которые используются сейчас активно в кардиологии и нефрологии – это увеличение выведения натрия, которое как раз сопровождается положительным эффектом в отношении сердца. И есть, да, вы знаете, отдельное зарегистрированное показание – это лечение хронической сердечной недостаточности, в том числе при отсутствии сниженной фракции выброса. А у дапаглифлозина даже есть отдельное показание – это хроническая болезнь почек. Так вот, когда глюкоза остается в просвете некрона, она ищет другие транспортеры, и как раз за счет активации транспортера GLUT9, который обратно в обмен на глюкозу отдает мочевую кислоту, реализуются урикозурические эффекты. В среднем препараты ингибиторы SGLT, ингибиторы натрия глюкозного котранспортера второго типа, они в среднем снижают уровень мочевой кислоты где-то на 30-40 микромоль. Да, это не такие высокие цифры, как у традиционных урат-снижающих препаратов, но если у пациента существует сахарный диабет второго типа и ему требуется коррекция сахароснижающей терапии, мы можем в том числе рассматривать назначение препаратов данного класса.

00:22:19

Что как раз и появилось в обновленных клинических рекомендациях по лечению пациентов с подагрой от 2025 года. Отдельная рекомендация о рассмотрении возможности назначения ингибиторов натрия глюкозного котранспортера у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и подагры.

00:22:39

Говоря о том, как влияет вес, мы понимаем, что если пациент с подагрой снижает массу тела, то уровень мочевой кислоты у него может тоже снижаться. И, соответственно, наоборот, при увеличении веса уровень мочевой кислоты, как правило, увеличивается. Чаще всего это связано с тем, что увеличивается с увеличением веса уровень инсулина. А когда он увеличивается, то, соответственно, увеличивается образование фермента ксантиноксидаза, который катализирует реакцию образования мочевой кислоты. И то, как меняется уровень мочевой кислоты при снижении массы тела, можно очень хорошо проследить на исследованиях пациентов, которые подверглись бариатрической хирургии, на пациентов с морбидным ожирением, у которых проводилось определенное вмешательство, либо рукавная резекция желудка, либо шунтирование, и на фоне выраженной потери массы тела оценивался уровень мочевой кислоты. Что происходит? В течение первого месяца после операции уровень мочевой кислоты, как ни странно, даже увеличивается выше исходных средних значений, что связано с массивным распадом жировой ткани, и это как раз может приводить к тому, что у пациентов с подагрой могут увеличиваться вероятность обострения подагры в этот момент. Однако, когда пациент худеет в последующем, уровень мочевой кислоты снижается и относительно точки через один месяц после операции, даже по сравнению с исходным значением, что связано с тем, что как раз уменьшается уровень инсулина.

00:24:19

И это подтверждено не только какими-то отдельными исследованиями, были выполнены метаанализы по этому поводу. Значимое снижение уровня мочевой кислоты после бариатрических вмешательств отмечалось уже после трех месяцев послеоперационного наблюдения и сохранялась в течение последующих трех лет. Возможно, в следующие какие-то года будут отдаленные результаты по поводу того, как меняется уровень мочевой кислоты у таких пациентов. Что важно, мы понимаем, что сейчас бариатрическая хирургия для лечения ожирения, она в целом в некоторой степени теряет свою актуальность с учетом появления новых препаратов для снижения веса медикаментозных, которые активно назначаются в клинической практике, в том числе и для пациентов с подагрой, поскольку это является актуальным. Пациенты с подагрой часто ожирением и первой, и второй степени страдают. Многие пациенты имеют в том числе и морбидное ожирение. К сожалению, пока крупных исследований, которые оценивали, как влияли препараты для снижения массы тела именно у пациентов с подагрой их пока нет, но я уверен, что в последующем они появятся.

00:25:30

Ну и что важно помнить, что когда пациент худеет, неважно от каких вмешательств, от хирургических в плане снижения веса, неважно, медикаментозных, либо просто на фоне модификации образа жизни будет увеличиваться вероятность приступа подагрического артрита, потому что будет увеличиваться уровень мочевой кислоты. Для пациентов с бариатрической хирургией это тоже будет актуально. Поэтому такие пациенты должны оставаться в зоне нашего внимания с точки зрения своевременного назначения купирования приступов подагрического артрита.

00:26:03

Здесь есть несколько факторов в плане того, почему у них часто развиваются приступы. С одной стороны, длительное голодание перед операцией, с другой стороны, ускоренный катаболизм, определенная дегидратация после оперативного вмешательства, массивное разрушение тканей желудка, избыток пуринов в пищи, ограничение углеводов и ошибочная отмена урат-снижающей и противовоспалительной терапии в переоперационном периоде у таких пациентов.

00:26:29

Я говорил, что подагра – это заболевание, которым чаще болеют мужчины, и это обусловлено некоторыми особенностями, связанными с половыми гормонами. В частности, когда наступает половое созревание, увеличивается выработка тестостерона. Это приводит к тому, что угнетается выведение мочевой кислоты, что видно по графику справа. И также тестостерон увеличивает образование фермента ксантиноксидаза, из которого как раз и образуется мочевая кислота.

00:27:06

С другой стороны, эстрогены, женские половые гормоны, они обладают репозурическим эффектом, они стимулируют клиренс мочевой кислоты, стимулируют выведение мочевой кислоты в почках. Это как раз и обуславливает то, почему в большей степени женщины, если и заболевают подагрой, то заболевают после наступления менопаузы, тогда, в общем-то, когда уровень эстрогенов стремительно снижается.

00:27:32

Кроме того эстрогены, как, в общем-то, андрогены, они влияют не только на уровень мочевой кислоты, но и на воспаление. И в исследованиях было показано, что активная форма эстрадиола, 17-бета эстрадиол, на аутовоспаление влияет положительно, а аутовоспаление – это как раз тот механизм, который реализуется при подагрическом воспалении.

00:27:52

Ну и вот яркий пример влияния половых гормонов – это ситуация, когда у женщин оказывается увеличенный уровень тестостерона при синдроме поликистозных яичников. Видим при сравнении женщин с СПКЯ и без СПКЯ средний уровень мочевой кислоты выше у женщин с синдромом поликистозных яичников и частота гиперурикемии практически в три раза выше у женщин с синдромом поликистозных яичников.

00:28:20

С другой стороны, если мы говорим про снижение уровня тестостерона у мужчин, если тестостерон способствует увеличению уровня мочевой кислоты, то вроде как при его снижении уровень мочевой кислоты должен быть ниже. Но здесь получается так, что при снижении уровня тестостерона обычно у мужчин более выраженное ожирение, в том числе абдоминальное ожирение. И эти нарушения как раз и имеют превалирующее значение, метаболические нарушения для уровня мочевой кислоты. И оказывается, что у пациентов со сниженным уровнем тестостерона уровень мочевой кислоты выше, чем у мужчин с нормальным уровнем тестостерона.

00:28:59

И еще это достаточно ярко видно, когда измеряли уровень тестостерона у пациентов с подагрическим артритом острым, с подагрическим артритом хроническим в сравнении с группой контроля. Чем острее приступ, скажем так, тем больше обычно провоспалительных молекул, интерлейкина 1-бета, ФНО, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкина-6. И все эти молекулы, как правило, активируют фермент ароматазу, который способствует превращению андрогенов в эстрогены. Соответственно, во время приступа таких цитокинов много, и это сопровождается увеличением образования эстрадиола и эстрона, соответственно, снижением уровня тестостерона, из которых они эти гормоны образуются.

00:29:44

С другой стороны, важный фактор, который может сказываться на уровне тестостерона у пациентов с подагрой, это то, что кристаллы мочевой кислоты, как я уже говорил, они могут откладываться практически во всех органах и тканях, и тестикулярная ткань не является исключением. С другой стороны, мы понимаем, что большинство пациентов с подагрой, это пациенты с избыточной массой тела и ожирением, и само по себе наличие этих факторов, оно тоже сопровождается более низким уровнем тестостерона.

00:30:16

Если мы говорим о женской подагре, о подагре у женщин, здесь есть определенные тоже особенности. Во-первых, очень часто она дебютирует после наступления менопаузы, а ранняя менопауза является фактором повышенного риска развития подагры. С другой стороны, подагра обычно развивается у женщин более стремительно, и тофусы формируются быстрее, чем у мужчин при отсутствии адекватного лечения. В среднем через три года появляются первые тофусы. Есть и определенная диагностическая проблема. Если в классической ситуации большинство пациентов с подагрой предъявляет жалобы на артрит первого плюснефалангового сустава, то у женщин дебют может начинаться не с первого плюснефалангового сустава примерно в половине случаев. То есть это может быть артрит коленного сустава, это может быть артрит лучезапястного сустава, мелких суставов кистей. На что здесь ориентироваться? Ну, помимо лабораторных признаков, инструментальных признаков, на характер приступа, да. Какой бы сустав ни поражался, типичная характеристика приступа – внезапное начало, максимальная интенсивность первые несколько дней с последующим уменьшением и отсутствием каких-либо болевых ощущений, если это начальные стадии заболевания в межприступный период.

00:31:31

И были проведены по этому поводу в том числе крупный ретроспективный анализ исследований эпидемиологических, где было показано, что женщины в постменопаузы, которые применяли менопаузальную гормонотерапию, они имели, во-первых, меньше риска наличия гиперурикемии, то есть повышенного уровня мочевой кислоты, и имели меньше риска развития подагры. Естественно, никто не призывает без наличия показаний назначать менопаузальную гормонотерапию только чтобы профилактировать подагру. Нет, все только по зарегистрированным показаниям. Для менопаузальной гормонотерапии это ранняя преждевременная менопауза, либо наличие соответствующих менопаузальных симптомов – приливы и так далее.

00:32:17

Ну и непосредственно терапия подагры, купирование острого приступа артрита.

00:32:21

Здесь у нас 4 опции, чаще всего мы используем первые 2. Это колхицин в дозе в среднем 1 мг в сутки. При хронической болезни почек и в пожилом возрасте эта доза может быть редуцирована до 0,5 мг в сутки. Если по каким-либо причинам нельзя колхицин, то это нестероидные противовоспалительные препараты в максимально допустимой дозе. Если и колхицин, и НПВП нельзя, то могут быть использованы глюкокортикоиды локально в виде внутрисуставного введения, либо при наличии олига или полиартрита даже предусмотрено пероральное введение коротким курсом. Если ни то, ни другое, ни третье не работает, то остается резерв, это генно инженерная терапия, это моноклональная антитела к интерлейкину-1-бета, это канакинумаб.

00:33:08

Какой бы способ терапии не использовался, самое важное, особенно на ранних стадиях заболевания, когда купируется приступ и существует определенное окно, когда мы можем назначить урат-снижающую терапию. Во время приступа сразу, естественно, лучше не назначать урат-снижающую терапию. Это связано с тем, что мочевая кислота при ее снижении в организме увеличивается вероятность развития нового подагрического приступа при резком повышении и при резком снижении. Как раз резкое повышение – это ярко отражается в том, что когда пациент либо переедает, да, если это какое-то застолье, либо если какие-то другие факторы были связанные с дегидратацией, например, то это, как правило, провоцирует развитие приступа подагрического артрита. И урат-снижающая терапия в самом начале, когда происходит резкое снижение мочевой кислоты, тоже может сопровождаться развитием приступа подагрического артрита повторного. А если урат-снижающую терапию сразу назначить во время приступа, что иногда бывает в клинической практике, то это может просто удлинять приступ подагрического артрита и, естественно, лучше назначать урат-снижающую терапию уже после стихания приступа подагрического артрита. И одновременно с назначением урат-снижающей терапии обычно назначается профилактика новых приступов. Об этом мы поговорим чуть позже. Так вот, самое важное – это начать купирование приступа как можно быстрее. В идеале препарат должен находиться, не важно, колхицин, да, либо НПВП, должен находиться в доступности у пациента. Чем быстрее он примет первую таблетку, тем короче будет приступ подагрического артрита.

00:35:03

Ну и дальше, когда приступ купировали, это назначение урат-снижающей терапии и профилактика подагрического артрита.

00:35:10

По последним клиническим рекомендациям от 2025 года урат-снижающая терапия рекомендована всем пациентам с подагрой сразу после постановки диагноза. По достижении целевого уровня мочевой кислоты урат-снижающая терапия продолжается на неопределенный срок. Это ответ на вопрос пациентов, как долго мне пить аллопуринол, фебуксостат и так далее. Как только мы отменяем урат-снижающую терапию, через некоторое время у пациента все равно повысится мочевая кислота, это будет способствовать ее отложению, и, по сути, мы вернемся к тому, что было в начале заболевания.

00:35:46

Необходимо определять целевой уровень мочевой кислоты. Для большинства пациентов это будет уровень менее 360 микромоль на литр. При наличии тофусов либо уратного нефролитиаза этот уровень менее 300 микромоль на литр. Естественно, поскольку пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, с сопутствующими метаболическими нарушениями, может быть рекомендована консультация смежных специалистов.

00:36:14

И дальше одновременно с назначением урат-снижающей терапии мы, как правило, назначаем профилактику приступов подагры. Это колхицин в половинной уже дозе, 0,5 мг в сутки, либо НПВП, но уже в стандартных дозах под прикрытием ингибиторов протонной помпы.

00:36:31

Назначается, как правило, от 3 до 6 месяцев на промежуток. Это как раз вот тут промежуток, первые 3-6 месяцев, когда вероятность повторных приступов наиболее высокая. Как только целевой уровень мочевой кислоты достигается и поддерживается в течение длительного времени, в принципе, вероятность приступов достаточно низкая становится, и тогда уже профилактика приступов подагрического артрита не нужна. Два препарата урат снижающих на сегодняшний день есть. Оба ингибитора фермента ксантиноксидаза, которые стимулирует образование мочевой кислоты из ксантина и гипоксантина. Аллопуринол по-прежнему остается в клинических рекомендациях стартовым препаратом при отсутствии противопоказаний. Есть определенные сложности в том плане, что дозу нужно повышать постепенно. Мы не можем сразу назначать 300 мг в сутки. Мы начинаем с дозы 100, а иногда даже с дозы 50 мг в сутки. Осуществляем контроль кожных реакций и реакции со стороны крови. В этом плане определяется общий анализ крови, АЛТ, АСТ, креатинин, ну и мочевая кислота, понятно, как показатель, оценивающий эффективность урат-снижающей терапии. И в зависимости от достижения, либо недостижения целевого уровня мочевой кислоты, в последующем раз в две недели происходит титрация дозы. При отсутствии хронической болезни почек максимальная доза аллопуринола 900 мг в сутки. При наличии хронической болезни почек в среднем 300 мг в сутки, в зависимости от стадии. Чем более выраженная стадия хронической болезни почек, тем меньше дозы аллопуринола можно назначать. Кратность приема 1 раз в сутки, как у фебуксостата. Однако фебуксостат, в отличие от аллопуринола, титрации не требует. 2 дозировки 80 и 120 мг. Иногда при выраженной хронической болезни почек начинают пациентам с 40 мг в сутки. Показан при нежелательных лекарственных реакциях на аллопуринол. При неэффективности аллопуринола, либо при наличии хронической болезни почек может использоваться исходно как стартовый препарат для урат-снижающей терапии.

00:38:33

В чем определенная особенность, да и почему надо мониторировать кожные реакции при применении аллопуринола? Помимо обычной сыпи, которая бывает на фоне применения многих препаратов, для аллопуринола есть еще определенная особенность это возможное развитие синдрома Лайела и синдрома Стивенса-Джонсона. Особенно высока вероятность которого у пациентов с носительством аллеля, вот представленного на данном слайде, HLA-B 58:01. Частота этого аллеля высока в Азиатской популяции поэтому в том числе. Возможно, поэтому в том числе фебуксостат изначально был придуман в Азии, в Японии.

00:39:06

В 2017 году появился в Российской Федерации, а в 2021 году был зарегистрирован Подагрель. Это первый российский аналог фебуксостата с полным циклом производства в Российской Федерации.

00:39:27

Дозы 2: 80 и 120 миллиграмм, как и у оригинального фебуксостата. Это капсульная форма. Это может быть важно при наличии определенных предпочтений. Кому-то больше нравится капсула, кому-то таблетированная форма из пациентов. Здесь есть определенная особенность, что мы не можем дать в этой ситуации 40 миллиграмм, хотя большинство пациентов, которые получают фебуксостат, они получают либо 80, либо 120 миллиграмм в сутки.

00:39:56

В чем особенность действия препарата? Принципиально и тот и другой аллопуринол и фебуксостат оба ингибитора фермента ксантиноксидаза. Фермент можно ингибировать либо конкурентно. Так действует аллопуринол, по своей структуре он похож на ксантин и на гипоксантин, которые связываются с ксантиноксидазой. Либо ингибировать его в исторический центр этого фермента, ксантиноксидаза. Так работает фебуксостат. И поскольку аллопуринол – это конкурентный ингибитор, ксантиноксидаза – это оксидоредуктаза, и у нее существует окисленная и восстановленная форма. И вот аллопуринол может связываться только с одной из них. Соответственно, ксантиноксидаза во время своей работы становится то окисленной, то восстановленной. И часть аллопуринола просто не работает на ксантиноксидазу. Исследований по влиянию урат-снижающей терапии сравнительных аллопуринола с фебуксостатом много. Я приведу здесь исследование только CONFIRM, его результаты. Здесь сравнивались две дозировки фебуксостата 40 и 80 мг в сравнении с 300 мг аллопуринола. Доза 40 мг была сопоставима по снижению уровня мочевой кислоты с 300 мг аллопуринола и доза 80 мг превышала по эффективности 300 мг аллопуринола. Но, с другой стороны, мы сейчас обсуждали, что аллопуринол при отсутствии хронической болезни почек можно титровать и дальше. Почему в этом исследовании так не делали? С этой стороны вопрос, с левой стороны, а с правой стороны это уже пациенты, которые получали аллопуринол или фебуксостат и имели продвинутые стадии хронической болезни почек, где доза аллопуринола лимитирована 300 мг, и здесь фебуксостат оказался все равно более эффективным.

00:41:46

Ну и по поводу назначения, то, что мы проговорили, здесь это тоже все закреплено в обновленных клинических рекомендациях про дозы 80 или 120, про то, что у ряда пациентов доза фебуксостата может быть редуцирована до 40 мг в сутки. И про целевые показатели мочевой кислоты.

00:42:08

Были определенные периоды, когда фебуксостат ассоциировался с некоторыми неблагоприятными сердечно-сосудистыми явлениями. Это было после того, как вышли результаты исследования КЕРС, в котором как раз было показано возможное влияние фебуксостата в сравнении с аллопуринолом. Там это было исследование, там не было группы плацебо. То есть если бы была группа плацебо, может быть, было бы так, что и аллопуринол и фебуксостат относительно благоприятны были в отношении сердечно-сосудистых заболеваний, просто у аллопуринола этот эффект был бы более выражен, чем у фебуксостата в сравнении с плацебо. Мы этого не знаем. В связи с результатами исследования КЕРС в последующем выполнялись метаанализы. Первый из них я представил на экране. Здесь 13 рандомизированных клинических исследований. И если не учитывается результат исследования КЕРС, то сердечно-сосудистые риски и риски смерти от других причин были сопоставимы при применении фебуксостата.

00:43:13

И еще один метаанализ, который включал в том числе и исследование КЕРС, его результаты, здесь оценивались совокупные риски смертности от сердечно-сосудистых причин и тяжелых кожных реакций от синдрома Лайелла, синдрома Стивенса-Джонсона.

И здесь было показано, что фебуксостат ассоциировался с более низким совокупным риском смертности из-за сердечно-сосудистых причин и тяжелых кожных реакций. И данный результат был особенно выражен для пациентов азиатской популяцией по понятным причинам.

00:43:47

На этом у меня все. Я благодарю вас за внимание. Если есть вопросы, я с удовольствием на них отвечу. Юлия, спасибо большое за вопрос. Спасибо за благодарность. Скажите, пожалуйста, какие новые работы ведутся в части выявления бессимптомной подагры? К нам в стационар поступают пациенты с уже запущенным заболеванием. Здесь важный момент в плане того, что даже когда мы выявляем пациента на этапе приступа острого артрита, когда это первый, второй или третий приступ, это пациенты, у которых еще достаточно хорошее терапевтическое окно. И если в этот момент пациент попадает к ревматологу, либо его ведет хорошо осведомленной тактики ведения подагры терапевт, то каких-то необратимых повреждений со стороны почек, либо со стороны суставов, либо со стороны внутренних органов удается не достигать. Что касается стационара, если мы говорим про пациентов с подагрой, большинство пациентов с подагрой, естественно, лечатся амбулаторно. Поскольку, ну, тот объем помощи, который им оказывается, он может быть оказан амбулаторно. В стационар поступают, естественно, пациенты уже с хроническим подагрическим артритом, с тофусной подагрой. Что касается выявления, ну, определенные работы ведутся, в том числе по таким более продвинутым методикам, в том числе двухэнергетической компьютерной томографии, которая позволяет выявить кристаллы моноурата натрия в определенном участке тела. Это один из самых чувствительных и специфических методов. Есть и скрининговые методы, это ультразвуковое исследование суставов, в первую очередь плюснефалангового сустава. Но самое важное с клинической, с рутинной точки зрения, это, скажем так, не отпустить пациента, у которого мы уже поставили диагноз подагра, вот когда первый или второй или третий приступ подагры случился. Если в этот момент назначить адекватную урат-снижающую терапию и регулярно наблюдать пациента и мотивировать пациента на наблюдение, то в последующем, в общем-то, можно сказать, что мы все равно успеваем достаточно своевременно. На самом деле не так много пациентов, у которых не работает традиционная урат-снижающая терапия. Спасибо. Какие вы можете дать рекомендации пациенткам для профилактики подагры в период менопаузы с учетом менопаузальной гормонотерапии? Как я уже сказал, по данным исследований, которые есть, женщины, которые принимали менопаузальную гормонотерапию, у них риск гиперурекемии подагры был меньше. Естественно, не нужно назначать препарат МГТ женщине, которая в постменопаузе, просто для того, чтобы снизить риск подагры. Это off-label, и так, конечно, не надо делать. Мы говорим о том, что существуют определенные факторы риска. Во-первых, из-за того, что уменьшается уровень эстрадиола, уменьшается экскреция мочевой кислоты. С другой стороны, вы прекрасно знаете о существовании так называемого менопаузального метаболического синдрома. Мы знаем, что после того, как или в перименопаузе, или в ранней постменопаузе может увеличиваться индекс массы тела у женщины, может появляться абдоминальное ожирение, это нередкая ситуация. И, по сути, основные рекомендации для профилактики подагры – это поддержание нормального индекса массы тела. Это один из самых важных факторов. Есть исследования, которые показывают, что чем больше весит человек, тем больше у него уровень мочевой кислоты и тем больше риск развития подагры. Соответственно, это первый момент, чем больше весит человек, тем больше инсулина, тем больше ксантиноксидазы и тем больше риск развития подагры. С другой стороны, чем больше весит человек, тем больше вероятность развития артериальной гипертензии и, соответственно, риск применения препаратов, которые при их применении могут увеличивать уровень мочевой кислоты, в частности, те же тиазидные диуретики для лечения артериальной гипертензии. Поэтому, наверное, основная рекомендация, если брать период перименопаузы, постменопаузы, это поддержание оптимального индекса массы тела. Если есть показания, климактерические проявления, и нет противопоказаний, то менопаузальная гормонотерапия, может быть, там будет иметь какой-то плейотропный эффект, в том числе в отношении снижения мочевой кислоты. Так, большое всем спасибо за благодарности. Надеюсь, было интересно. Если вопросов больше нет, я думаю, на этом можно заканчивать. Большое всем спасибо. Хорошего вечера. До свидания.