Коморбидность при сахарном диабете

Докладчик

Маркова Татьяна Николаевна

заведующая эндокринологическим отделением ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ, врач-эндокринолог высшей квалификационной категории, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии МГМСУ им. А.И.Евдокимова, к.м.н., обладатель статуса «Московский врач»…
Эндокринология
Диабетология

Лекцию «Коморбидность при сахарном диабете» читает Маркова Татьяна Николаевна, заведующая эндокринологическим отделением ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» ДЗМ, врач-эндокринолог высшей квалификационной категории, профессор кафедры эндокринологии и диабетологии МГМСУ им. А.И.Евдокимова, к.м.н., обладатель статуса «Московский врач»

Каталог вебинаров

Стенограмма мероприятия

Уважаемые коллеги, я очень рада сегодня на этой платформе «Инфарм» встретиться вместе с вами и, коллеги, сегодня поговорить, ну где-то примерно в течение часа, то есть минут 40 мы с вами будем, 45, обсуждать теоретические вопросы. Я с удовольствием отвечу на ваши вопросы, которые будут в конце лекции. Оставим минут 10 для обсуждения самых насущных проблем. И сегодня мы обсуждаем, ну на мой взгляд, очень важную тему «Тему коморбидности у пациентов с сахарным диабетом 2 типа». И вы знаете, я вам должна сказать, что на сегодня я, как заведующая отделением, вынуждена разбираться не только в диабете. Мне приходится разбираться и в вопросах сердечной недостаточности, в вопросах лечения хронической болезни почек, в лечении артериальной гипертонии, в лечении дислипидемии. Разбираться даже в нарушениях ритма, читать ЭКГ и выставлять коронарный синдром, потому что больной с диабетом второго типа – это однозначно коморбидный пациент. И я назвала свою лекцию «Эпоха 24 года». Что же у нас в этом году с вами уже есть и что, наверное, предстоит?

00.01.09 Но если мы в целом говорим о коморбидности, вообще, что такое понятие коморбидность, если мы с вами посмотрим медицинские основные учебники? Коморбидность – это состояние, при котором у пациента имеется два или более хронических заболевания, которые патогенетически с собой связаны.

И вот я представила вам здесь на слайде наиболее частые проблемы патогенетически связанные с собой, которые, к сожалению, снижают продолжительность жизни наших пациентов. Ну и, как вы видите, из коморбидных состояний это гипертония, гиперхолестеринемия, высокая масса тела и гипергликемия.

Реально сегодня наиболее значимая из всех этих проблем это именно артериальная гипертензия, потому что из всех коморбидных состояний она встречается сегодня в популяции больше всего.

00.02.05 Да, на сегодня Всемирная организация здравоохранения бьет тревогу. Если буквально лет 15-20 назад даже в странах Африки основная проблема были это инфекционные заболевания, то сегодня хронические неинфекционные заболевания лимитируют продолжительность жизни, как во всем мире, так и в Российской Федерации. Ну и на первом месте из этих заболеваний стоят сердечно-сосудистые заболевания. Дальше у нас с вами стоят онкологические заболевания. Ну и, как вы видите, сахарный диабет занимает тоже свою определенную позицию и вносит глобальный вклад в сокращение продолжительности жизни наших больных.

Но что самое главное, что Всемирная организация здравоохранения очень во многом говорит, что многие из этих заболеваний мы сегодня с вами можем предотвратить.

00.02.58 И вот хотела вам показать 2024 год, не всё ещё успеваю переводить, поэтому прошу прощения, но здесь лёгкий перевод. Последний 2024 год – это сердечно-сосудистые заболевания, и такой репорт, который говорит о ситуации в мире по распространенности сердечно-сосудистых заболеваний. И вот обратите, пожалуйста, внимание, вот что было в 1990 году, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертония, и посмотрите, что происходит в 2021 году, представлено было вот в этом важном, скажем так, документе, какой прирост ишемических поражений гипертонической болезни на 92 процента. То есть мы можем сегодня с вами сказать, что несмотря на то, что мы имеем мощные препараты для снижения липидов, несмотря на то, что мы имеем огромное количество препаратов для лечения артериальной гипертонии, и сегодня будем говорить с вами о препаратах для лечения сахарного диабета, распространенность катастрофически увеличивается наиболее значимых метаболических заболеваний во всем мире.

00.04.11 Итак, что же такое метаболические заболевания? Я вам должна сказать, что в 1993 году очень известный ученый Reaven GM впервые сказал о том, что, в принципе, вот эту тройку, как нарушение углеводного обмена, артериальная гипертония, дислипидемия и всё это приводит к атеросклерозу, связывает именно инсулинорезистентность. Помните, мы говорили, что коморбидность – это в первую очередь общий патогенез, а общий патогенез – это и есть инсулинорезистентность, которая, в общем-то, идёт - ожирение и преимущественно абдоминальное ожирение. Ну вот это 93 год.

00.04.52 Посмотрите, как сейчас смотрится метаболический синдром, во главе которого идет инсулинорезистентность, что из себя представляет инсулинорезистентность, которая в первую очередь повышает накопление висцерального жира, увеличивает отложение триглицеридов и увеличивает концентрацию свободных жирных кислот, запускает все факторы воспаления, запускает увеличение синтеза ангиотензина-2. Вы видите, запускает атеротромботический риск, и всё это, конечно, приводит к целому каскаду нарушений. Но я, как эндокринолог, могу сказать, что в этом каскаде очень значимое влияние имеет гипергликемия. Инсулинорезистентность всегда на каком-то этапе приведёт к гипергликемии, которая, в свою очередь, будет вызывать уже свои осложнения, связанные непосредственно с сахарным диабетом. Вот сегодня я обсуждала тоже с руководителями большого такого проекта очень интересную программу, которая планируется у нас в ближайшее время, программа, которая посвящена инсулина токсичности. Сегодня все больше и больше мы говорим о том, что гиперинсулинемия, которая есть у нас в организме, как правило, на пред стадии сахарного диабета это и есть инсулино токсичность. Но через какое-то время этот инсулин исчезнет, потому что эта клетка не в состоянии его синтезировать, и будет уже развиваться инсулиновая недостаточность у больных с диабетом 2 типа.

00.06.26 Почему мы сегодня говорим о коморбидности? Потому что мы живем с вами в ту эру, когда наши больные достигают такого возраста, что основная причина смерти, как вы видите, у больных с диабетом 1 и 2 типа, которые были представлены на национальном конгрессе. Это один из последних докладов 23 года. Вы видите, что хроническая сердечная недостаточность при диабете 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания при диабете 1 типа идут нога в ногу, и больные наши умирают с диабетом в основном от сердечно-сосудистых заболеваний. Здесь хочу ваше внимание обратить, очень интересно, что когда, например, спрашиваешь ординаторов, спрашиваешь молодых врачей, от чего умирают больные с диабетом, все практически говорят от острых осложнений типа таких, как инсульт, инфаркт. Но вы видите, что в основном это все-таки сердечная недостаточность. Но и я в какой-то степени могу сказать, что я вот уже давно работаю в эндокринологии и я застала еще тот период, когда больные с диабетом первого типа умирали в основном от ком, коматозных состояний, гипергликемических, гипогликемических. То сегодня наши больные доживают до этого состояния. А вот в отношении с диабетом второго типа, как были сердечно-сосудистые заболевания основным фактором смертельного исхода, так и остаются на сегодняшний день.

00.07.53 Итак, мы сегодня говорим о метаболическом синдроме. Если мы, например, возьмем больного с сахарным диабетом и скажем, какая же у него коморбидность. Коллеги, я вам точно могу сказать, что где-то лет за 10 до диабета начинает развиваться артериальная гипертония и дислипидемия, где-то лет за 15 до диабета развивается ожирение и избыточная масса тела, и поэтому, когда мы получаем сахарный диабет, наши больные 100% коморбидные. Они все имеют гипертонию, все имеют ожирение и все имеют дислипидемию. Но интересно, что, вот смотрите, все больные гипертоники, если вообще в целом взять, в каком проценте у них встречается сахарный диабет? Сахарный диабет встречается в 16% случаев. Я скажу вам, в популяции, в целом в популяции распространенность диабета где-то примерно около 6%. Поэтому сама по себе гипертония увеличивает риск развития диабета, ну, примерно в 5-6 раз. Ну и посмотрите, какая коморбидность в плане дислипидемии, ну и, конечно, в плане избыточной массы тела.

00.09.03 Ну и если мы возьмем уже статистику по сахарному диабету, то сегодня мы о чем можем сказать? Мы сегодня можем сказать, что ситуация с диабетом не особо хорошая в Российской Федерации. Ну, во-первых, вы видите, какой прирост больных с сахарным диабетом за вот последние, скажем так, 20 лет практически, смотрите, прирост примерно на 3 миллиона человек. Это огромное количество, да. Дальше мы сами смотрим. Впервые появился сахарный диабет второго типа у детей, того, чего раньше вообще не было, что связано тоже с ожирением у лиц детского возраста. Ну и следующее, на что я хочу вам обратить внимание, это не только в Российской Федерации, это в целом в мире.

И пока я не всегда готова ответить на этот вопрос, почему за 10 лет количество пациентов с диабетом второго типа, имеющих гликированный гемоглобин меньше, чем 7%, не увеличилось абсолютно. То есть мы с вами в плане компенсации диабета вообще в целом в популяции не достигаем за последние 10 лет улучшения. И даже вам скажу больше.

В этом году скоро будет Московский съезд эндокринологов. Он начнется где-то в конце марта, но не где-то, а прямо точно 29 марта. И будут представлены данные, что в этом году, к сожалению, ситуация по гликированному гемоглобину даже несколько ухудшилась. И вопрос. У нас семь классов сахароснижающих препаратов. Мы имеем возможность определять глюкозу плазмы, гликированный гемоглобин. Мы знаем факторы риска диабета. Мы не научились вовремя диагностировать, мы не научились пока еще хорошо лечить. И остается большая проблема, что мы можем с этим сделать на сегодня.

00.10.50 Еще в прошлом году, в 2023 году, в этом году это также устаканилось, Американская диабетическая ассоциация выносит следующие факторы риска развития сахарного диабета второго типа. Мы сегодня с вами говорим о коморбидности, я вам напоминаю, что гипертония и дислипидемия идут далеко до начала сахарного диабета, и в том числе ожирение. И вот посмотрите, что было еще в прошлом году, что индекс массы тела 25 и выше, это уже фактор риска сахарного диабета. Помните, у нас раньше это был всё-таки индекс массы тела 30, потом был 27, а теперь его сместили даже до 25. Если мы посмотрим с вами, какой же гликированный гемоглобин является уже преддиабетом, то Американская диабетическая ассоциация выделяет гликированный гемоглобин 5,7% и выше. То есть они снизили порог. Если у нас это 6%, то Американская диабетическая ассоциация преддиабет выставляет 5,7% и выше. У нас фактор риска диабета возраст 45 лет, а Американская диабетическая ассоциация уже выводит возраст 35 лет.

00.12.14 Мало того, появились уже данные о том, что преддиабет надо выставлять при гликированном гемоглобине посмотрите 5,7-6,4 а у наших рекомендаций от 6 до 6,5 то есть уменьшается порог для диагностики преддиабета.

00.12.34 И вот очень интересные были данные в 2022 году в журнале «Эндокринологии и метаболизм» очень известные авторы предлагают вообще уровень гликированного гемоглобина больше, чем 5,7%, расценивать уже как сахарный диабет. И я вот так вот за голову берусь и думаю, если этот критерий возьмут и действительно сделают как критерием диагностики сахарного диабета, то тогда представьте себе, какое количество пациентов у нас увеличится на плечо эндокринологов ляжет и терапевтов тоже.

Потому что примерная распространённость у гликированного гемоглобина 5,7% будет примерно у 30% населения. Это преддиабет, это реально очень серьёзная проблема для нас с вами.

00.13.23 Что касается, если мы возьмем коморбидность на стадии преддиабета, вот это очень важно, предотвратить развитие сахарного диабета. На сегодня в Российской Федерации для лечения преддиабета, когда мы с вами его диагностируем, если гликированный от 6 до 6,5, или вы провели глюкозотолерантный тест, сейчас не буду на этом акцентировать внимание, вот есть такие алгоритмы специализированной помощи, там есть показатели, которые вам позволят поставить на уровне теста толерантности к глюкозе либо нарушенную гликемию натощак, либо нарушенную толерантность к глюкозе. Или вы сделали гликированный гемоглобин. Определили, выставили диагноз преддиабета. И вот вопрос, что мы можем сделать? На сегодня из всех препаратов, которые, в общем-то, используются для лечения преддиабета медикаментозных, это метформин. Причем, должна вам сказать, четко верифицируется, кому мы его должны назначить. Лицам моложе 60 лет, лицам с индексом массы тела 35 и выше и женщинам с гестационным сахарным диабетом. Да, мы назначили, а теперь давайте подумаем, почему метформин вышел на лечение преддиабета? В принципе, здесь все понятно, коллеги, потому что метформин – это препарат, который снижает инсулинорезистентность. И если мы сегодня говорим, что в генезе развития коморбидности лежит именно инсулинорезистентность, то, конечно, и препарат, который снижает инсулинорезистентность, мы и можем сказать, что это именно метформин, потому что у него в этом механизм действия.

00.15.02 Дальше мне хотелось бы с вами сегодня поговорить несколько слов об уровне глюкозы, которую мы должны достигать у больных уже тех, кому поставлен сахарный диабет. Должна вам сказать, что сегодня очень много исследований, которые уже абсолютно доказали, что если с момента дебюта диабета у вас гликированный гемоглобин не повышается больше, чем 7%, а посмотрите, на слайде представили исследования, которые это убедительно доказали. Доказали, что если вы диагностировали диабет и удерживаете гликированный не больше 7%, удерживаете долго, то не развиваются осложнения сахарного диабета, не развивается сердечная недостаточность, не развивается ишемическая болезнь сердца, не усугубляется стадия гипертонической болезни сердца, не развиваются поражения сосудов почек, поражения сосудов глаз.

00.16.02 И сегодня мы уже очень чётко говорим, что есть такое понятие метаболической памяти. Что это такое? Это ситуация, когда у вас пациент, например, в течение 5-6 лет удерживал гликированный гемоглобин в течение 7%, и потом даже на какой-то период ушёл с этого гликированного гемоглобина в 8% или, может быть, больше, у него не развиваются осложнения,  по сравнению с тем пациентом, который изначально имел гликированный гемоглобин 8, а потом скомпенсировался, у него уже идут осложнения сахарного диабета. И вот вам такая доказательная база. Исследование UKPDS, которое было проведено в Англии в далекие, в далекие конец 70-х, начало 80-х годов, оно было инициировано. Посмотрите, за этими пациентами сегодня наблюдают уже практически 44 года. Первые 10 лет наблюдений, когда чётко удерживалась группа интенсивной терапии, которым давали препараты, снижающие гликированный гемоглобин и удерживали этот гликированный гемоглобин. А потом через 10 лет этих пациентов отпустили и просто за ними наблюдали, что же происходит. Многие из них уходили в гликированной и 8 и 9. И вот обратите внимание, через 44 года те пациенты, которые первые 10 лет имели хороший гликированный гемоглобин, они не имели практически или достоверно меньше имели микрососудистых осложнений через 44 года инфаркта миокарда и смерти от любой причины. Вот это исследование является эпохальным, потому что оно продемонстрировало роль ранней компенсации сахарного диабета для лечения и профилактики осложнений при сахарном диабете.

00.17.54 И вот она как выглядит, эта метаболическая память. Вот ваш пациент только что заболел диабетом, вы его полностью компенсируете, но потом он вышел из состояния компенсации и декомпенсировался. Посмотрите, какой у него риск осложнений. Это пример положительной метаболической памяти. А вот это пример негативной метаболической памяти. Посмотрите, пациент сначала декомпенсированный был, потом, как правило, у него что-то происходит, например, он инфаркт получил, испугался. Он компенсируется, но осложнения уже запустились и идут. И вы спрашиваете, а как же такое может быть?

00.18.37 Так вот, уважаемые коллеги, что происходит. Когда пациенты первые год-два-три декомпенсированные, у них на уровне митохондрий на уровне митохонды и на уровне РНК записывается такая программа, которая позволяет продуцировать конечные продукты гликирования, то есть окислительный стресс продуцируется даже тогда, когда уже компенсировался сахарный диабет и это записано на уровне матричной РНК. То есть матричная РНК все равно продолжает продуцировать продукты окислительного обмена.

Вот важно эту метаболическую память не записать этому больному.

00.19.22 Поэтому сегодня, с учётом коморбидности, для того, чтобы профилактировать все сопутствующие диабету заболевания, что принципиально важно, раннее начало лечения, то есть не допускать до того, когда пациенты диету соблюдают, метформин в каких-то маленьких дозах принимают, а потом вдруг гликированный 9 и начинается интенсивное лечение. Второе – длительно удерживать больного в компенсации диабета. И третье, конечно, выбор препаратов, который может правильно воздействовать на метаболическую память.

00.19.58 В 2022 году Американская диабетическая ассоциация и Европейская ассоциация по изучению сахарного диабета, в общем-то, на основе исследования UKPDS глобально меняют схему таргетной терапии сахарного диабета. В чем эта схема поменялась? Мы с вами прекрасно знаем, что у нас есть группы препаратов в лечении диабета, которые позволяют профилактировать ХБП и хроническую сердечную недостаточность. В частности, это ингибиторы натрия глюкозного транспортера второго типа и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1. И у нас вот до 22 года были такие алгоритмы: Поставили диагноз диабета. Вы, конечно, говорите про здоровый образ жизни, про самоконтроль, все это понятно. Назначаете больному метформин и дальше за этим больным наблюдаете. Да, если у больного есть факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний или уже есть ХБП и ХСН, вы выбираете сразу в комбинации препараты, которые могут это профилактировать, вот эти группы. Но с 2022 года, посмотрите, появился вот этот очень важный блок. Что этот блок из себя составляет? Первое, что помимо назначения препаратов с кардио и нефропротекцией, не менее значимо достижение и поддержание целевых значений гликемии и массы тела. Это то, о чём мы с вами говорим, о коморбидности. Нам с вами очень важно, чтобы препараты не повышали, по крайней мере, массу тела, а лучше даже, чтобы они её снижали. И здесь, как вы видите, есть иерархия препаратов, исходя из того, насколько они влияют на массу тела или насколько они не влияют на массу тела. Это тоже важный момент -  безопасность с позиции набора массы тела. Второе. Препараты разделились с учетом эффективности. И вы видите, что очень высокая эффективность, высокая и средняя эффективность разделились препараты. И вот что самое главное, что появилось в этих гайдлайнах, что с дебюта диабета вы сразу назначаете двойную терапию. Не метформин, а потом ждем, когда следующий уже выход из-под контроля будет, а сразу назначить двойную терапию два препарата. В какой-то степени это очень верно, уважаемые коллеги. Почему?

Потому что, понимаете, мы на этапе преддиабета назначаем метформин, потом у нас возникает диабет, и мы почему-то тоже оставляем метформин. Нет, у нас диабет начался, будьте добры добавить второй препарат сразу. И поэтому вот этот гайдлайн показал, что

ряду пациентов необходима сразу комбинированная терапия в лечение дебюта диабета, чтобы удерживать целевые показатели гликированного гемоглобина, а значит формировать положительную метаболическую память.

00.22.57 Прошу прощения, не успела перевести, но принцип такой же. Вот только что вышли гайдлайн Американской диабетической ассоциации 2024 года. И вы видите, что также блок пациентов, которые имеют факторы риска или перенесенные сердечно-сосудистые заболевания, и здесь два класса препаратов: 1) блок по сердечной недостаточности, 2) блок по ХБП, где ингибиторы натрия, глюкозного транспортера с доказанной эффективностью являются препаратами, непревзойденными по профилактике, то вот эта часть, о которой я только что рассказывала, остаётся такой же, и вы видите то же самое, что ряду пациентов с дебюта диабета надо назначать метформин в комбинации с другими препаратами для удержания целевых показателей гликемии.

Ну и с точки зрения эффективности вы видите, что препараты высокой эффективности всё-таки это по снижению гликированного гемоглобина, это агонисты рецепторов ГПП-1, инсулин и фиксированные комбинации агонистов рецепторов и инсулина. Препараты высокого действия – это ингибиторы натрия, глюкозного транспортера и сульфонилмочевинные препараты, среднего действия - ингибиторы ДПП-4.

И дальше здесь тоже самое касается снижения веса. Вы видите иерархию препаратов. Препараты, которые снижают массу тела, это преимущественно глутиды, агонисты рецепторов ГПП-1, а ингибиторы ДПП-4 – нейтральные препараты по возможности влияния на вес.

00.24.33 Несомненные наши алгоритмы специализированной помощи и клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации по диабету тоже говорят о том, что с момента дебюта диабета первое, не целевой гликированный и до целевого меньше 1%, всё равно рассмотрите возможность комбинированной терапии двумя препаратами.

Но и в частности мы сегодня давайте-ка с вами проговорим, какие препараты мы с вами можем назначить с учетом коморбидного пациента с диабетом 2 типа на этапе дебюта, когда вы только еще получили больного.

00.25.10 Опять-таки хочу сослаться на последний наш национальный конгресс. Доклад Викуловой Ольги Константиновны, которая является ведущим человеком, профессором, которая ведает регистром больных диабета 2 типа. Первое, что показало, ну помните, с чего мы начинали, что в Российской Федерации количество пациентов, имеющих гликированный гемоглобин не увеличивается, имеется целевой гликированный гемоглобин, мы не достигли успехов. И при этом посмотрите, что у нас происходит с назначением препаратов. Посмотрите, какой процент пациентов получает монотерапию, то есть только один препарат. И она, посмотрите, делает такой вывод: «Недопустимо большой процент пациентов на сегодня на монотерапию одним препаратом». Это то, что представлено зеленым. Какие же препараты выбирают в основном наши врачи? Основная комбинация, независимо это монотерапия, два сахароснижающих препарата или три, основная комбинация у нас это метформин и сульфонилмочевины, препараты сульфонилмочевины.

00.26.26 Мы сами прекрасно знаем, что с точки зрения, скажем так, времени течения сахарного диабета, хотим мы или не хотим, сначала у нас будет ожирение с инсулинорезистентностью, потом более-менее и количество инсулина начинает снижаться за счет того, что сахарный диабет – это всегда проблема не только инсулинорезистентности, но и проблема бета-клетки. Через какое-то время бета-клетка не в состоянии компенсировать нарушение углеводного обмена, и у пациентов начинается гипергликемия. Итак, диабет – это всегда два момента – инсулинорезистентность и проблемы с бето-клеткой.

00.27.13 Поэтому я очень часто показываю этот слайд, который относится к 2021 году в отношении патогенеза диабета второго типа. Мы с вами неоднократно уже слушали лекцию, что здесь разделяется аж 12 или даже сегодня говорят и 13 аспектов патогенеза диабета. Но сразу вам скажу, в этих аспектах инсулинорезистентность печеночная, мышечная, жировая, понятно, что она очень важна в диабете, но у нас инсулинорезистентность есть и у пациентов без сахарного диабета, поэтому развивается такая коморбидность. А что же для диабета очень важно? А для диабета важно именно обратите внимание на функцию бета-клеток. Что же происходит у больного с бета-клеткой с сахарным диабетом? Первое: в связи с тем, что не секретируется достаточное количество глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозо зависимого инсулинотропного пептида, у нас очень низкий у больных инкретиновый эффект. Снижение количества инкретинов способствует тому, что клетка не имеет нормальные сигналы, которые ей позволяют нормальную дифференцировку бета-клеток, дифференцировку альфа-клеток, глюкозозависимый выброс инсулина. И у нас что происходит? Посмотрите, вот здоровая бета-клетка, вот бета-клетка у больного с диабетом. Во-первых, откладывается амилоид за счет воспаления липотоксичности. Во-вторых, часть бета-клеток перерождается в альфа-клетки или просто погибает, их количество уменьшается под действием того, что инкретинов мало. Следующее, начинается выброс в кровоток слишком большого количества инсулина сначала, а потом этот выброс снижается. Мало того, появляется большее количество проинсулина, и бета-клетка истощается. Ну и, конечно, все проблемы, связанны с инсулинорезистентностью. Итак, снижение инкретинового эффекта сегодня считается основным звеном, почему бета-клетка не вырабатывает адекватного количества инсулина.

00.29.25 Итак, инкретины. Когда они были открыты, это было, наверное, когда они уже стали появляться на рынке, это 2005-2006 год. Посмотрите, сколько на сегодня выделяется инкретинов желудочно-кишечным трактом. Но не все из них на сегодня для нас, во-первых, изучены с точки зрения углеводного обмена, а второе очень важный момент, кто из них наиболее значимо сегодня известно влияет на функцию поджелудочной железы. И вот хочу вам обратить внимание, что одни из самых на сегодня необходимых инкретинов при диабете второго типа доказано, что их выделяется мало, это глюкозозависимый инсулинотропный пептид, это глюкагоноподобный пептид первого типа. А так, если посмотрите, в разработках очень много различных других пептидов, которые, возможно, помогут нам, как инкретины помогут нам в лечении сахарного диабета.

00.30.27 Итак, почему важно, чтобы у человека по действиям препаратов увеличивался и глюкагоноподобный пептид-1, и глюкозозависимый инсулинотропный пептид? Потому что у обоих видов этих инкретинов есть мощные эффекты. И тот, и другой инкретин воздействует на бета-клетку поджелудочной железы. И тот, и другой инкретин может влиять на печень, жировую и мышечную ткань для того, чтобы улучшать утилизацию глюкозы. Но очень важное влияние глюкозо зависимого инсулинотропного пептида на печень. Я хочу, чтобы вы обратили внимание, ГИП это вещество, которое глюкозозависимо моделирует выброс глюкагона. Глюкогоноподобный пептид-1 он стимулирует бета-клетку и блокирует альфа-клетку. В этом есть и свой минус, потому что глюкагон – мощный, жиро мобилизующий гормон. Это раз. А во-вторых, есть опасность гипогликемии. А вот ГИП– это вещество, которое моделирует и выброс глюкагона, и моделирует выброс инсулина. Поэтому, если мы с вами назначаем ингибиторы ДПП-4, мы сохраняем… Что такое ДПП-4? Фермент, который разрушает глюкагоноподобный пептид-1 и ГИП. Если мы даём ингибитор этого фермента, у нас не разрушаются эти вещества, они накапливаются в организме и оказывают вот этот свой положительный эффект.

00.32.05 И поэтому, если мы перейдём к таким инкретинам, как ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа, во-первых, посмотрите, какое количество у нас сегодня инкретинов есть. Да, это препараты средней эффективности, но тем не менее они снижаются примерно на 0,8-1% гликированный гемоглобин, а в дебюте диабета это особенно важно. У этой группы препаратов есть много преимуществ. Я только что вам рассказала, что они не могут вызывать гипогликемию. У них просто механизм такой, что они не действуют глюкозозависимо и на альфа-клетку, и на бета-клетку. Эти препараты не влияют на массу тела. Они доступны в фиксированных комбинациях, а для нас это очень важно для комплаентности и приверженности пациентов. И, смотрите, ингибиторы ДПП-4 имеют потенциальный протективный эффект на бета-клетку. А почему нам важно это? Потому что именно здесь, я с чего начала, что дефицит бета-клетки приведет к гипергликемии и поэтому вот этот потенциал сохранить бета-клетку это очень важно.

Что в недостатке? Осторожность при панкреатите в анамнезе. Ну, коллеги, вот сегодня ингибиторы ДПП-4 мы используем уже 10 лет, чего-то я ни разу не видела никаких панкреатитов и, честно говоря, не видела проблем с этим. Но, тем не менее, такая осторожность есть. Если мы возьмем в плане примечаний, то, конечно, очень глобально, что эта группа препаратов, возможно, может назначаться у пациентов с хронической болезнью почек. И посмотрите, с какими продвинутыми стадиями. Это очень важно в каком смысле? Вот сегодня я работаю в 52 больнице, у нас огромный нефрологический центр. И я на сегодня, вот только сегодня, консультировала порядка пяти пациентов со скоростью клубочковой фильтрации, допустим, 25, 18, какие препараты назначить, да?

У больного посттрансплантационный сахарный диабет после пересадки печени, пересадки почек. Какие препараты безопасные назначить? Вот здесь с позиции безопасности – это мощная группа, которая разрешена при таких продвинутых стадиях хронической болезни почек.

00.34.20 Ну и европейское кардиологическое сообщество буквально вот сентябрь-октябрь 2023 года выводит такие мощные гайдлайны по профилактике лечения сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом. И вот посмотрите, что они выводят. Снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний вне зависимости от уровня гликемии. То есть они говорят о том, у пациента есть факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний или уже возникли сердечно-сосудистые заболевания, мы выводим с вами два класса, агонисты рецепторов ГПП-1 и ингибиторы натрий-глюкозного транспортера второго типа. Дальше пишется, что есть препараты, которые тоже доказали свой положительный эффект. Это в частности метформин и это в частности из группы тиазолидиндионов. Посмотрите, сахароснижающая терапия очень важна сегодня с доказанной сердечно-сосудистой опасностью. А у кого есть доказательная база? Из ингибиторов ДПП4 не все препараты. Это только ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин, эртуглифлозин. И посмотрите два инсулина которые имеют доказательную базу безопасности, ну и ряд других агонистов короткого действия ГПП-1. А вот короткодействующие инсулины сульфонилмочевины. Обратите внимание, они даже могут быть опасны, потому что не доказаны, извините за такие как бы постоянно повторяющиеся слова, небезопасность в позиции безопасности. То есть нет исследований, которые бы сказали, что они прям реально безопасны для пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

00.36.08 Если мы возьмем с вами ингибиторы ДПП-4, я вам напомню, в чем их механизм. Раз мы дипептидилпептидазы 4 типа заблокировали, у нас не расщепляются глюкагоноподобный пептид-1 и ГИП. Они увеличиваются в организме и за счет этого они способствуют повышению при необходимости выработки инсулина глюкоза зависимо, у нас лучше компенсируется глюкоза. Они способствуют, скажем так, модифицированным действиям на глюкагон. Если гипо, они его повысят, если гипер, они его снизят. В этом они принципиально отличаются от глюкагоноподобного пептида-1. И очень важно, что обеспечивает около 50% секреции инсулина, которая происходит в течение нескольких минут после еды. Поэтому обладают хорошим воздействием на постпрандиальную гликемию.

00.37.10 Если мы возьмем градацию, вообще какие у нас есть ингибиторы ДПП-4.

Ну и обратим внимание, от чего зависит эта градация, почему одни работают несколько по-иному. Это зависит от того, насколько они ингибируют этот фермент. Понятно, что чем мощнее мы проингибируем фермент, тем больше будем накапливать ГИП и ГПП, тем лучше будет инкретиновый эффект. И вот оказывается по сродству с ферментом самое большое сродство имеет ситаглиптин, потом у нас с вами на втором месте вилдаглиптин и посмотрите саксаглиптин насколько ниже по эффективности связывания с ферментом и вилдаглиптин, если мы даём только один раз в день, например, при ХБП. Поэтому ситаглиптины относится к препаратам, которые очень мощно ингибируют дипептидилпептидазу четвёртого типа.

00.38.03 Второй очень важный момент. Мы ждали даже этих исследований.

Может ли длительный прием ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа, может ли он увеличивать пул бета-клеток? Вы представляете, как вообще патогенетически это работает? То есть вы назначаете препарат, который не только вызывает, скажем так, истощение бета-клеточной функции, а увеличивает бета-клеточную функцию. И вот посмотрите исследование на ситаглиптина, вот они показали как бы микроскопический срез. Посмотрите, вот так выглядит норма, все, что зеленое, это как раз и есть инсулин в секретирующей клетке. И вот что, например, происходит на препаратах сульфонилмочевины. Да, вы видите, что потихонечку бета-клетки заменяются на сульфонилмочевинных препаратов на альфа-клетки, продуцирующие глюкогон. И посмотрите, какая красота в отношении бета-клетки на фоне ситаглиптина. И вы видите, как увеличивается масса клеток при приеме ситаглиптина. Это, конечно, экспериментальная работа.

00.39.12 А вот сейчас хочу вам показать, есть такой расчетный индекс, который показывает, насколько функция бета-клеток улучшается. И вы видите, один из таких индексов это HOMA-B. И если мы смотрим с вами, что лучше, что хуже, то вы видите, что по HOMA-B на ингибиторах ДПП-4 по сравнению с плацебо мы существенно увеличиваем в целых этот математический индекс. И мы можем с вами говорить о том, что при минимум 12 недель приема ситаглиптина мы с вами можем увеличивать функцию в этой клетке. Хорошая доказательная база.

00.39.50 Теперь если мы сравним ингибиторы ДПП-4 и ингибиторы натрий-глюкозного транспортера второго типа. Здесь есть, конечно, положительный момент, что ингибиторы натрий-глюкозного транспортера второго типа, они тоже опосредованно могут сохранять бета-клеточную функцию, потому что они с почками выводят из бета глюкозы.

Но инкретины, которые сохраняются из-за того, что мы блокируем фермент, они способствуют непосредственному влиянию на бета-клетку. Непосредственно тому, что бета-клетка, та, которая устала, она будет отдыхать. Та, которая хорошо еще пока работает, она будет работать. Они воздействуют на... Сегодня очень интересный есть момент, что в бета-клетке есть такие руководители, как синусовый узел, например, руководит ритмом. Там такие клетки хабы есть. И вот эти хабы тоже подчиняются инкретинам. И вот если мы воздействуем ингибиторами ДПП-4, то вот эти клетки руководителей, я вот видите, показываю как дирижер, вот эти клетки руководителей, они руководят рядом бета-клеток и могут уже планировать дифференцировку бета-клеточной функции.

00.41.04 Мы сегодня очень много говорим о том, что сульфонилмочевинные препараты действительно это тоже очень мощная, хорошая группа препаратов, но поскольку они стимулируют бета-клетку неглюкозозависимо, через какое-то время на фоне сульфонилмочевинных препаратов, посмотрите, происходит ускользание от эффекта. То есть вы даете, продолжаете давать, вот здесь вот видите месяцы, а уровень гликированного гемоглобина начинает подниматься. А вот ингибиторы ДПП-4, в частности здесь уже используется комбинация ситаглиптина и метформина. Ингибиторы ДПП-4, посмотрите, снизили гликированный гемоглобин и даже через 30-36 месяцев продолжают его дальше снижать. Это говорит о том, что нет эффекта ускользания в отличие от сульфонилмочевинных препаратов.

00.41.55 И вот посмотрите, как интересно, что если на фоне гликлазида, на фоне других, на фоне глимепирида, на фоне глибенкламида, это вот наиболее используемые у нас в России группы сульфонилмочевинных препаратов, то на фоне, ну, особо из них такие, знаете, особо агрессивные, все-таки это, конечно, глибенкламид, затем только глимепирид и затем гликлазид в плане бета-клетки. Но, тем не менее, обратите внимание, что с месяцами наблюдения все-таки уровень инсулина начинает повышаться, и бета-клетка истощается. А вот посмотрите, какое модифицирующее действие у ситаглиптина, поскольку выброс инсулина происходит инсулин зависимо.

00.42.42 Ну и вот исследование, которое чётко продемонстрировало. Вот больной только заболел диабетом, и вы дали метформин. Вы видите, что да, гликированный гемоглобин снизился, но он не достиг целевого. Пациент находится, он ничего не чувствует, у него глюкоза 8, она не болит. Ему, как говорится, без разницы, что 7, что 8. А ведь для осложнений, для метаболической памяти это очень важно. И посмотрите, как на комбинации ситаглиптина и метформина, которые сразу дали с дебюта диабета, снизился и достиг практически целевых показателей гликированного гемоглобина. Это исследование в пользу ранней комбинированной терапии.

00.43.23 Ну и вот что очень важно, что если все-таки мы даем фиксированную комбинацию, почему мы сегодня говорим, что фиксированная комбинация и наличие вообще выпуска фиксированной комбинации вот ситаглиптин и метформин, да, почему это важно для больного? Вот сегодня я консультировала больного, ему 60 лет, очень симпатичный, приятный мужчина, подтянутый, но он у нас выходит из-под контроля, и мне пришлось ему добавить третий препарат в лечении сахарного диабета. И он говорит «Вы знаете, так грустно, когда количества таблеток всё больше и больше». Так вот, чтобы не было вот этого, возможно, лучше сразу начать с фиксированной комбинации. Во-первых, это комплаентность, не одна таблетка, а две. Ну и вы посмотрите, если мы сразу даём фиксированную комбинацию метформин и ситаглиптин, то этим пациентам не требуется длительное время никакой дополнительный препарат, тогда как монотерапия метформином достаточно быстро требует быстрой интенсификации лечения.

00.44.26 И вот ещё, если сразу фиксированной комбинацией начать лечение пациентов с момента дебюта диабета, вот на ситоглиптине и метформине, что мы можем получить? Мы можем получить снижение на фоне лечения соотношения проинсулина к инсулину, а это значит нет истощения бета-клетки. И мы сможем с вами получить достоверное увеличение индекса HOMA-B в отличие от просто применения метформина без комбинации. Мы не влияем на соотношение пронсулина к инсулину, и мы, к сожалению, не влияем, а даже снижаем индекс HOMA-B. Конечно, вот здесь вот я даже немножко расстроилась, потому что я реально очень уважаю метформин. Я считаю, что у этого препарата очень много есть положительных свойств, я, конечно, предполагала, что постоянный прием метформина должен приводить к тому, чтобы эта клетка сохранится. А нет, посмотрите, что бета-клетка все равно истощается и на метформине тоже, а вот комбинация, в данном случае ситаглиптина, фиксированная комбинация, прекрасно поддерживает HOMA-B и не дает истощаться бета-клеточной функции.

00.45.36 Ну и вот стабильный контроль. Вот посмотрите, 48 месяцев наблюдают за больными, снизили гликированный почти до 6,5 и прекрасно удерживаются на стартовой комбинации ситаглиптина и метформина.

00.45.51 Я очень рада, что мы с вами живем сегодня в эру дженериков, в эру, когда у нас есть возможность снизить цену на препарат, возможность купить в большом количестве, возможность наличия фиксированных комбинаций. Я очень рада, что у нас появился ситаглиптин. Вы посмотрите, пожалуйста, что у нас есть отдельно ситаглиптин в виде сиглетика, как чистый ситаглиптин, а также в комбинации с метформином. И причем очень приятно, что разные дозировки метформина способствующие подбору вот этой вот дозы, фиксированной комбинации. Ну и, конечно, у нас государственная программа по импортозамещению. Я очень рада, что в ближайшее время уже эта компания перейдет, она уже является компаньоном российской компании по производству лекарственных средств и уже рассматривается в рамках импортозамещения. Поэтому препараты имеют хорошую доказательную базу, и мы рады, что есть возможность лечить такими препаратами.

00.46.52 Ну и в заключении хочу вам сказать, что сегодня другая эра. Сегодня эра в лечении диабета связана с тем, что мы рано выявляем и, на мой взгляд, сразу назначаем комбинированную терапию. И раз мы сегодня говорим о коморбидности, я вам должна что ещё отметить, что и пациенты, которые, например, с артериальной гипертонией, мы сегодня тоже говорим о том, что не один препарат назначается, а сразу два препарата, которые могут влиять на разные аспекты патогенеза. Вот в частности, если мы возьмём с вами диабет второго типа, конечно, очень логично смотрится назначение метформина как препарата, снижающего инсулинорезистентность, и на раннюю комбинированную терапию ингибитора ДПП-4, потому что именно они будут способствовать сохранению бета-клеточной функции. Несомненно, конечно, когда мы назначаем терапию, хочется воздействовать на аспекты патогенеза диабета второго типа. И сегодня мы говорили, что в патогенезе диабета второго типа обязательно будет проблема с бета-клеткой. Поэтому, конечно, когда мы выбираем второй препарат, надо думать и о бета-клетке. И инкретины сегодня доказали свой положительный эффект на возможность невыгорания, скажем так, бета-клетки. Ну и в результате исследования вы посмотрите, что ингибиторы ДПП-4 у нас демонстрируют, что если мы сразу назначили два препарата, мы можем абсолютно удерживать контроль гликемии длительное время и тем самым, в общем-то, обезопасить больного от необходимости следующей интенсификации. Больные дольше находятся на двух препаратах и, конечно, фиксированные комбинации, они более, скажем так, вызовут большую приверженность пациентов к этому лечению.

Ну вот, наверное, все, что я сегодня хотела поговорить о коморбидности. Я очень вам благодарна за внимание. И вот небольшие здесь вопросы появились у нас. Вот первый вопрос задает Ирина: «Татьяна Николаевна, подскажите, пожалуйста, как на вашей практике взаимодействуют дигоксин и ситаглиптин у коморбидного пациента с хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий? И на что вы его замените при негативном взаимодействии?»Спасибо большое, Ирина. Это действительно сегодня большая проблема фибрилляции предсердий у больных, в том числе и с диабетом. Я вам так скажу, что по данным литературы, по данным, имеется в виду научной литературы, по данным исследований, в том числе по кардиоваскулярной безопасности, а в этом исследовании имеется в виду ингибиторы ДПП-4, а у ситаглиптина есть такое исследование, которое продемонстрировало абсолютную безопасность, вы услышали, да, это, у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе и с фибрилляцией предсердий, в том числе и в комбинации с дигоксином. Поэтому нет никаких проблем, и вы можете спокойно эти препараты комбинировать между собой. Но единственное, только вам скажу, что, может быть, необходимо все-таки с кардиологом как-то проговорить, потому что все-таки я думаю, что сегодня помимо дигоксина есть и другие препараты, которые неплохо работают у больных и с сахарным диабетом и подумать, нужен ли этот препарат. Но если это так действительно нужно, спокойно вы можете комбинировать. Следующий вопрос Михаил задает: «Как комбинация ситаглиптин + метформин влияет на снижение артериального давления у гипертоников старше 70 лет? Есть ли исследования?» Вы знаете, я вам хочу сказать, что исследования, которые опять-таки сошлюсь на исследовании по кардиоваскулярной безопасности ингибиторов ДПП-4. Первый момент, что их много, это исследования ТЭКОС, огромные исследования, исследования Экзэмин, исследования с алоглиптином. Эти исследования, которые продемонстрировали, что вот комбинация с метформином, дело в том, что метформин, хотя здесь показано, препарат не влияет на массу тела, но и я по своему опыту, и, может, и у вас есть опыт, метформин снижает массу тела. Пусть немного, пусть на 2-3%, но он этому способствует. Он уменьшает окружность талии, за счет этого уменьшает висцеральный жир, уменьшает выброс ангиотензина 2%. Поэтому если пациенты, мы назначаем комбинацию ситаглиптина и метформина, первое, что доказано, мы не влияем на артериальное давление, оно не будет снижаться, но если пациенты на фоне метформина еще снизят массу тела, то мы можем предполагать, что и давление тоже у этих пациентов может несколько снизиться за счет снижения массы тела.

Ну вот пока я больше вопросов не вижу. Тут есть слова благодарности. Спасибо большое, коллеги, вам. Ну и, наверное, если больше вопросов нет, я хочу поблагодарить вас за внимание, за то, что вы были сегодня со мной и конечно всегда в завершении своей лекции всегда говорю об одном. Мы сегодня с вами читали врача и дорогие коллеги в первую очередь будьте сами здоровы и тогда мы с вами сможем и нашим пациентам помогать. В наше непростое время берегите себя. Я поздравляю у нас уже совсем близко день влюбленных это практически завтра. Да, это уже практически завтра. Тем не менее, я тоже люблю такие праздники. Поздравляю всех мужчин с наступающим уже теперь праздником 23 февраля. И хочу вам, конечно же, пожелать перед Днем влюбленных любви. Найдите на это время, потому что любовь, она тоже требует времени, чувств и возможности быть с тем человеком, с которым бы вам хотелось быть рядом.

Ну, наверное, на этой доброй ноте мы с вами сегодня остановимся. И до следующих встреч. Спасибо инфарм-площадке, которая позволила сегодня провести данное мероприятие. До свидания, уважаемые коллеги. Всего вам доброго.