В месяц борьбы с раком легкого – о новых возможностях терапии

Ежегодно в ноябре проводятся мероприятия, приуроченные к месяцу повышения осведомленности о раке легкого. Уже несколько лет подряд эта патология занимает лидирующие места по заболеваемости и летальности в мире среди злокачественных опухолей. Только в 2020 году было выявлено более 2,2 миллионов новых случаев и зарегистрировано порядка 1,8 миллионов смертей вследствие этого заболевания[1]. Высокое бремя рака легкого требует непрерывной работы по созданию инновационной терапии и постоянной актуализации знаний о ней среди медицинского сообщества для повышения качества оказания помощи пациентам.

В России рак легких также является одной из часто встречаемых онкопатологий. В 2021 году распространенность рака трахеи, бронхов и легкого составила 94,8 случаев на 100 тыс. населения, при этом в 42,3% случаев болезнь впервые выявляют уже на IV, запущенной стадии[2]. Летальность вследствие заболевания по данным за прошлый год составила 47,2% в течение года с момента установления диагноза2.

Наиболее распространенным видом данного заболевания является немелкоклеточный рак легких (НМРЛ), который встречается у 85% пациентов с этим диагнозом[3]. От 3% до 5% случаев НМРЛ сопровождаются транслокацией гена киназы анапластической лимфомы (ALK, anaplastic lymphoma kinase)[4]. Его диагностика рекомендована всем пациентам с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ и является принципиальной для корректного выбора таргетной терапии[5].

Одним из основных признаков неэффективности назначенного лечения у пациентов с ALK+ метастатическим НМРЛ является прогрессирование в центральную нервную систему. До 40% пациентов имеют метастазы в головной мозг до начала лечения ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), у более чем 50% пациентов такие метастазы развиваются в процессе терапии[6].

Для лечения распространенного ALK+ НМРЛ в прошлом году в России был зарегистрирован препарат «Лорвиква» (лорлатиниб) – мощный ALK ИТК 3-го поколения[7]. Изначально препарат получил одобрение для терапии ALK+ распространенного НМРЛ после прогрессии на фоне терапии ИТК 2-го поколения или после терапии кризотинибом и как минимум еще одним ALK ИТК. В 2022 году препарат «Лорвиква» (лорлатиниб) был одобрен в России для терапии 1-й линии ALK+ мНМРЛ7. Основанием для расширения показаний стали результаты исследования 3 фазы CROWN[8]. Обновленные данные исследования 3 фазы CROWN[9] после трех лет наблюдения, представленные ранее в этом году в рамках ряда ключевых международных конференций, свидетельствуют об эффективности препарата у пациентов, ранее не получавших лечения.

В рамках международного многоцентрового рандомизированного клинического исследования 3 фазы сравнивались лорлатиниб и кризотиниб у 296 пациентов с ALK+ НМРЛ, ранее не получавших терапии9. При медиане длительности наблюдения в 36,7 месяца медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) не была достигнута для лорлатиниба и составила 9,3 месяца (95% ДИ 7,6–11,1) для кризотиниба, что говорит о снижении риска прогрессирования мНМРЛ при терапии лорлатинибом на 73% (ОР = 0,27; 95% ДИ 0,18–0,39)9. Данные ВБП 2 (время от рандомизации до прогрессирования заболевания при следующей линии терапии) показали, что клинический эффект был более продолжительным при применении лорлатиниба в сравнении с кризотинибом, и последующая противоопухолевая терапия (в том числе ИТК ALK 2-го поколения) также демонстрировала свою эффективность: медиана ВБП2 не была достигнута для лорлатиниба и составила 39,6 месяца для кризотиниба[10]. Объективные ответы на первую последующую системную противоопухолевую терапию были зарегистрированы у 24,2% пациентов в группе лорлатиниба и у 15,5% пациентов в группе кризотиниба10.

По результатам исследования, трехлетняя выживаемость без прогрессирования заболевания составила 63,5% в группе лорлатиниба и 18,9% в группе кризотиниба9. Подтвержденный объективный ответ составил 77% для лорлатиниба и 59% в группе кризотиниба9.

Кроме того, лорлатиниб показал эффективность как у пациентов с исходными метастазами в ЦНС, так и без них9. Среди всех пациентов с метастазами в ЦНС (с измеряемыми и не измеряемые очагами) частота полного интракраниального ответа составила 59,5% для лорлатиниба и 12,8% для кризотиниба, медиана длительности ответа на фоне терапии лорлатинибом к 3 годам наблюдения не была достигнута и составила 9,4 месяца для кризотиниба9. У пациентов без исходных метастазов в головной мозг только у 1 из 112 человек наблюдались признаки интракраниального прогрессирования заболевания, что позволяет предположить эффективность терапии лорлатинибом для предотвращения развития метастазов в головной мозг9.

При длительном наблюдении также была подтверждена приемлемая безопасность и переносимость лорлатиниба. Нежелательные явления (НЯ), приводящие к прекращению лечения, были зарегистрированы у 7,4% пациентов, получавших лорлатиниб, и у 9,9% пациентов, получавших кризотиниб, соответственно9. НЯ 3 и 4 степени в группе, получавшей лорлатиниб, были в большинстве случаев обусловлены состояниями, связанными с изменением уровней липидов, такими как гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия9.

Обновленные долгосрочные данные исследования CROWN открывают новые возможности применения лорлатиниба, свидетельствуя об отсутствии новых сигналов по безопасности, а также подтверждая эффективность препарата по сравнению с кризотинибом у пациентов с ALK+ мНМРЛ, не получавших ранее лечения, как с наличием метастазов в головном мозге, так и без них.

Источники:

[1] UICC. GLOBOCAN 2020: New Global Cancer Data. https://www.uicc.org/news/globocan-2020-new-global-cancer-data

[2] Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2022/05/sostoyanie-onkologicheskoj-pomoshhi-naseleniyu-rossii-v-2021-godu.pdf

[3] Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). https://emedicine.medscape.com/article/279960-overview

[4] Jordan EJ, Kim HR, Arcila ME, Barron D, Chakravarty D, Gao J, Chang MT, Ni A, Kundra R, Jonsson P, Jayakumaran G, Gao SP, Johnsen HC, Hanrahan AJ, Zehir A, Rekhtman N, Ginsberg MS, Li BT, Yu HA, Paik PK, Drilon A, Hellmann MD, Reales DN, Benayed R, Rusch VW, Kris MG, Chaft JE, Baselga J, Taylor BS, Schultz N, Rudin CM, Hyman DM, Berger MF, Solit DB, Ladanyi M, Riely GJ. Prospective Comprehensive Molecular Characterization of Lung Adenocarcinomas for Efficient Patient Matching to Approved and Emerging Therapies. Cancer Discov. 2017 Jun;7(6):596-609. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-1337. Epub 2017 Mar 23. PMID: 28336552; PMCID: PMC5482929.

[5] Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. 2021

[6] Toyokawa G, Seto T, Takenoyama M, Ichinose Y. Insights into brain metastasis in patients with ALK+ lung cancer: is the brain truly a sanctuary? Cancer Metastasis Rev. 2015;34(4):797-805.

[7] Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Лорвиква®. https://webfiles.pfizer.com/file/d08d2009-e87d-4f69-bec2-1cf9d3001486?referrer=ccb731e5-4f2d-4f4a-b2dc-e5e912145fc6

[8] T. Shaw et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2020. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2027187?articleTools=true

[9] Abstract CT223: Updated efficacy and safety from the phase 3 CROWN study of first-line lorlatinib vs crizotinib in advanced anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/CT223/702756/Abstract-CT223-Updated-efficacy-and-safety-from

[10] ASCO 2022 Abstract 9069 «Progression-free survival with subsequent anticancer therapies from a phase 3 trial of lorlatinib in treatment-naïve patients with ALK+ advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)